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冷凍干燥設(shè)備整體方案供應(yīng)商
近幾年來，生物制劑發(fā)展迅速，尤以病毒、疫苗、蛋白、多肽以及核酸火熱，因其對(duì)熱不穩(wěn)定，故制劑過程中常將其凍干后保存，使最近凍干技術(shù)備受關(guān)注。
什么是凍干呢？
冷凍干燥，全稱真空冷凍干燥，簡(jiǎn)稱凍干，是指把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，從而去除水分得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因?yàn)槔蒙A達(dá)到去除水分的目的，所以又稱升華干燥。
冷凍干燥有下列優(yōu)點(diǎn)1，2：
一．冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，因此對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如活性蛋白、多肽和微生物制劑等。
二．在低溫下干燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，適合一些化學(xué)產(chǎn)品、藥品和食品干燥。
三．在冷凍干燥過程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無(wú)法進(jìn)行，因此能保持原來的性狀。
四．干燥能排除95-99%以上的水份，干燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存不變質(zhì)。
五．由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，體積幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象。
六．由于干燥在真空下進(jìn)行，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。
七．干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。
因此，冷凍干燥目前在醫(yī)藥工業(yè)，食品工業(yè)，科研和其他部門得到廣泛的應(yīng)用。
凍干機(jī)介紹
冷凍真空干燥機(jī)簡(jiǎn)稱凍干機(jī)，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)四個(gè)部分構(gòu)成2。如上圖所示：
制冷系統(tǒng)由冷凍機(jī)、凍干箱和冷凝器的內(nèi)部管道組成；主要對(duì)凍干箱和冷凝器進(jìn)行制冷，凍干箱的溫度可以低至-55℃左右。
真空系統(tǒng)包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門等；提供對(duì)制品進(jìn)行升華干燥所需要的真空。
加熱系統(tǒng)可以分為電加熱法、輻射法和循環(huán)的中間介質(zhì)加熱法；用于對(duì)制品加熱升華其水分，凍干箱的溫度可升至+80℃。
控制系統(tǒng)主要是各種控制開關(guān)、儀表、自動(dòng)裝置等，對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行自動(dòng)或手動(dòng)控制。
凍干的原理
冷凍干燥的原理可以用水的三相平衡圖加以說明。
眾所周知，水有固態(tài)、液態(tài)、氣態(tài)三種相態(tài)，如圖所示，圖中OA為冰-水平衡曲線，OB為水-水蒸氣平衡曲線，OC為冰-水蒸氣平衡曲線，O為冰、水、水蒸氣的三相平衡點(diǎn)，溫度為0.01℃，壓力為4.6mmHg。當(dāng)壓力小于4.6mmHg時(shí)，水只以固態(tài)和氣態(tài)存在，不會(huì)隨著溫度變化發(fā)生改變。此時(shí)固態(tài)吸熱（溫度升高）后不經(jīng)液態(tài)直接變?yōu)闅鈶B(tài)1。
根據(jù)熱力學(xué)相平衡理論，當(dāng)壓力降到一定真空度，水的沸點(diǎn)和冰點(diǎn)就會(huì)重合，冰會(huì)直接變成水蒸氣，即發(fā)生升華。即恒溫時(shí)降低壓力或恒壓時(shí)升高溫度都可以打破固、氣兩相平衡，使固態(tài)直接轉(zhuǎn)變成氣態(tài)；冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理進(jìn)行的3，4。
凍干工藝過程及優(yōu)化
藥品凍干有5個(gè)步驟：準(zhǔn)備好藥液、冷凍、第一次干燥（升華）、第二次干燥（解析）、密封保存。
（1）準(zhǔn)備藥液：
一般配制成含固體物質(zhì)4%~15%的稀溶液。如果固體含量過少，干燥過程中，藥品微粒不能附著在基質(zhì)上，會(huì)被逸出的蒸汽帶到西林瓶的塞子上，甚至帶到真空室中。
（2）冷凍
是一個(gè)恒壓降溫過程，使藥液隨溫度的下降凍結(jié)成固體;使大部分溶劑（95%以上）冷凍成固體，形成一個(gè)最佳冰晶，促進(jìn)蒸汽從固體骨架中擴(kuò)散。
冷凍過程分為三個(gè)階段，冷卻階段、相變階段、凝固階段。如下圖所示：
冷卻階段是藥液從初始溫度冷卻到凝固點(diǎn)溫度的階段。在形成第一個(gè)冰核之前，藥液保持過冷狀態(tài)的程度叫過冷度。相變階段是從第一個(gè)冰核形成和冰晶生長(zhǎng)的階段。凝固階段是指所有冰晶都完全生長(zhǎng)的階段5。
其中共晶點(diǎn)溫度是在凍結(jié)過程中，隨著溫度的降低，藥液濃度較低，先從溶液中析出冰晶體，剩下的溶液則形成共晶溶液，水與溶質(zhì)達(dá)到平衡。共晶溶液開始凍結(jié)的溫度叫共晶點(diǎn)，是溶液完全凍結(jié)固化的最高溫度。對(duì)溶液而言，凍結(jié)固化點(diǎn)就是熔化開始點(diǎn)，因此共晶點(diǎn)溫度又稱共熔點(diǎn)溫度。在凍干技術(shù)中，將所有需要凍干的物料達(dá)到凍結(jié)時(shí)的溫度稱為共晶（熔）點(diǎn)溫度6。
凍干箱的溫度預(yù)先降到-50℃左右，預(yù)凍溫度一般應(yīng)為藥品共熔點(diǎn)以下10℃~20℃。預(yù)凍時(shí)間通常在0.5h~2h。在藥液放入凍干箱后可充入一定量的惰性氣體維持真空度穩(wěn)定。若預(yù)凍不完全，在減壓過程中可能出現(xiàn)沸騰噴瓶的現(xiàn)象，使制品表面不平整。
由于凍干過程比較快速，藥液中的有些結(jié)晶成分不能完全結(jié)晶，如果該成分能為制品提供結(jié)構(gòu)支撐或抗體在完全結(jié)晶后更穩(wěn)定，那在升華干燥前必須將其完全結(jié)晶?？梢詫R板溫度提高到玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg之上，并保持設(shè)定的時(shí)間，這個(gè)過程叫退火4，5。因此預(yù)凍過程中要注意退火處理。
（3）升華干燥：主要是去除藥品在凍結(jié)階段形成的自由水（冰），大約80%~90%的水分。
首先要恒溫減壓，然后在抽氣的條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華。此階段的升華溫度應(yīng)接近熔點(diǎn)溫度，宜在共熔點(diǎn)溫度下2~5℃，如果過低會(huì)降低升華速度?？梢酝ㄟ^真空度、冷阱溫度、控制擱板和藥品溫度來提高干燥速率。藥品溫度的控制標(biāo)準(zhǔn)是擱板溫度的控制。藥品溫度在升華干燥過程中應(yīng)小于20℃。
當(dāng)凍干箱的壓強(qiáng)＜0.1毫巴時(shí)，箱內(nèi)氣體的對(duì)流傳熱可以忽略；而壓強(qiáng)＞0.1毫巴時(shí)，對(duì)流傳熱明顯增強(qiáng)。升華階段真空度在10~30Pa時(shí)，對(duì)于傳遞熱量和升華均有利。
升華干燥階段要注意制品的塌陷；
凍干產(chǎn)品在升華干燥階段，隨著升華時(shí)間的增長(zhǎng)，產(chǎn)品出現(xiàn)已干層和凍結(jié)層，兩層之間的交界面是升華面；升華過程中，升華面不斷減小凍結(jié)層，不斷增加已干層厚度。已干層結(jié)構(gòu)疏松多孔，以便凍結(jié)層的水蒸氣能逸出。但某些已干燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度升高時(shí)，可能會(huì)失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類似坍塌的現(xiàn)象。失去多孔結(jié)構(gòu)，會(huì)堵塞升華時(shí)水蒸氣的逸出通道；使升華速率變慢，擱板供給凍結(jié)層的熱量有剩余，導(dǎo)致凍結(jié)層產(chǎn)品溫度上升，當(dāng)溫度達(dá)到共晶點(diǎn)溫度以上時(shí)，產(chǎn)品會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，此時(shí)的溫度叫塌陷溫度5，6，8。
有些產(chǎn)品崩解溫度高于共晶溫度，升華時(shí)只需控制產(chǎn)品溫度稍低于共晶溫度即可；對(duì)于崩解溫度低于共晶溫度的產(chǎn)品，以控制崩解溫度為準(zhǔn)。產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的物性和保護(hù)劑的種類，優(yōu)選具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不太低的溫度下進(jìn)行，可以減少能耗，節(jié)約時(shí)間，提高生產(chǎn)效率。
一般來說，塌陷溫度Tc比共晶溫度Te稍高，共晶溫度比玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg高；通常Tc比Tg高20K6。
（4）解析再干燥：
物料中所有冰晶升華干燥后會(huì)留下許多空穴，仍殘留約10%的水分。解析再干燥主要是去除未凍結(jié)的結(jié)合水（吸附在干燥的濾餅表面），使水分降低，維持在2%左右，得到干燥的物料，溫度一般設(shè)置在25~40℃。
（5）密封保存
凍干結(jié)束后得到的干燥制品移出凍干箱后，要及時(shí)密封保存，否則接觸空氣后容易吸潮、萎縮。
凍干中會(huì)遇到的問題與處理措施1，7，9，10，11：
1. 含水量偏高
可能是西林瓶?jī)?nèi)藥液過厚，升華干燥過程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不足。一般藥液厚度不宜超過12mm。
2. 制品外形不飽滿或萎縮
藥液濃度太高，凍干過程中內(nèi)部水蒸氣逸出不完全，凍干后，制品因潮解而萎縮，如下圖所示。藥液濃度過低，制品疏松易引濕，又因?yàn)楸缺砻娣e大，使制品也易萎縮。一般藥物的濃度在2%~30%為宜，在10~15%最佳。
3. 噴瓶
噴瓶原因主要有三方面即藥液中的氣泡、預(yù)凍不完全、供熱太快導(dǎo)致的受熱不均勻。
氣泡-制品在分裝過程中，由于液體流速較快，在瓶?jī)?nèi)產(chǎn)生一定量的氣泡，應(yīng)將裝瓶液體放置一段時(shí)間讓氣泡逸出，否則氣泡被凍結(jié)在制品內(nèi)部，當(dāng)升華過程抽真空減壓時(shí)，氣體逸出會(huì)帶出部分制品黏附于瓶壁上。
預(yù)凍不完全-凍結(jié)過程預(yù)凍溫度不夠低或保持時(shí)間不夠長(zhǎng)，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時(shí)，溶液的溫度至共晶點(diǎn)時(shí)，溶液和水同時(shí)結(jié)晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。控制預(yù)凍溫度比共晶點(diǎn)溫度低15℃保持2-3h，確保完全凍結(jié)。
供熱過快、制品受熱不均勻-升溫過快造成制品受熱不均勻，下層的制品的結(jié)晶不會(huì)直接升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，導(dǎo)致噴瓶。因此要控制升華干燥階段特別是在共晶點(diǎn)附近的升溫速率，均勻且不宜過快。
4. 凍干后pH發(fā)生偏移
一般處方中含有揮發(fā)性酸和不揮發(fā)性堿，pH會(huì)升高；有不揮發(fā)性酸和揮發(fā)性堿，pH會(huì)降低?？梢栽谌芤褐刑砑泳彌_溶液避免pH偏移。
5. 制品表面有硬殼、突起、裂面
硬殼-凍結(jié)時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，升華干燥開始后產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，使表層分裂，下層的升華正常進(jìn)行，上層形成硬殼，解決方法是在預(yù)凍時(shí)做退火處理。
裂面-由于固體物質(zhì)濃度過低，產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)脆弱所致?？梢詼p慢再干燥的速度來限制物質(zhì)的損失，或者增加整體賦形劑的濃度來加強(qiáng)產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)。
突起-產(chǎn)品在凍結(jié)時(shí)可能會(huì)有一個(gè)從粥狀到固化的過程，固化時(shí)體積膨脹對(duì)粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品表面形成一個(gè)尖狀突起。這與處方和預(yù)凍時(shí)降溫過快有關(guān)，有些凍干保護(hù)劑容易形成這種小突起，可以通過更換凍干保護(hù)劑或改變預(yù)凍方式來解決。
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